丘吉尔有一句名言：“心中的抑郁就像只黑狗，一有机会就咬住我不放。”此后，那个纠缠过并还在纠缠很多很多人的“黑狗”，便被广泛地用来指代重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD），一般简称抑郁症。

黑狗肆虐：抑郁症——全球健康危机

现在我们看新闻、推送，经常看到很多关于抑郁症自杀的报道，一个又一个年轻生命的逝去给我们带来了惨痛的教训。而历史上，除了政治家丘吉尔，还有科学家达尔文，好莱坞明星玛丽莲·梦露和我国作家三毛……诸多公众人物都曾饱受抑郁这只“黑狗”的折磨。    如今，被称作“黑狗”的抑郁症已经成为了一场全球健康危机。根据WHO在2020年的统计数据，全球有3亿抑郁症患者（WHO, 2020）；而中国流行病调查显示抑郁症患病率为3.4%（Huang et al., 2019）；中国每年因抑郁症造成的经济损失高达494亿元（WHO, 2017）。    抑郁症是最常见、全年龄段疾病负担最重的精神疾病，还有着自杀的严重后果。面对如此庞大的抑郁症群体，我们十分希望找到一些良方来帮助我们理解抑郁症，治疗抑郁症。

黑狗的端倪：抑郁症的表现有哪些

在医学上，目前对于抑郁症的诊断缺少客观的生物学指标（biomarker），也就是说我们不能像诊断肝炎和肺炎那样，通过验血或是对身体某个部位的扫描就可以对抑郁症进行精准地诊断和分型。尽管抑郁的“黑狗”如此隐匿而狡猾，它仍然露出了很多端倪。比如有的患者存在早醒的睡眠问题，有自杀的意念，食欲也不好；有的患者表现为认知障碍，如注意力无法集中；有的患者精神兴奋或迟滞，有抑郁情绪，或者非常疲劳，做所有的事情都没有快乐的感觉。

图2：抑郁症临床表现

请警惕以上工作生活中的种种表现，因为它们都有可能是抑郁症的具体症状。

目前，精神科医生通常通过问询患者有哪些临床表现来对抑郁症进行诊断。专业的医生会考虑患者是否在连续两周的时间内，在如下症状中表现五项以上症状（前两项红色的核心症状至少含有一项），从而确定患者是否真的患上了抑郁症。

1情绪低落、心境抑郁

2兴趣减退、愉悦感丧失

3体重显著减少或增加

4失眠或者睡眠过多

5精神运动激越或迟滞

6感到疲劳，缺乏精力

7感到自己没有价值，或者自罪自贬

8注意力和思考能力下降或犹豫不决

9自杀念头、自杀计划或自杀行为

当然，如果我们在平时的生活中也表现出了上述症状，我们也可以从网上查询一些抑郁自评量表（如贝克抑郁量表），通过回答一系列关于日常表现的问题了解自己的心理健康情况。

寻找抑郁的黑狗：抑郁症的病因与其神经科学基础

抑郁症的病因到现在依然不是那么清楚，我们不能准确地说出一个人为什么患上了抑郁症。现代科学发现导致抑郁症的可能因素有很多，包括遗传因素、神经生物学因素和心理社会因素。而这几种因素通常会共同存在于一位抑郁症患者身上并且相互作用。其中抑郁症的遗传度大概有30%～40%左右，并没有达到双向情感障碍和精神分裂症那么高，但对抑郁症的发病依然具有影响。

另外，抑郁症发病的心理社会因素也不容忽视，例如负性生活事件、早期童年经历、生活状况和社会支持等因素都可能和抑郁症有关。患上抑郁症的人可能存在较大的个体差异，例如不是所有的抑郁症患者都经历过重大的负性生活事件。所以，作为“精神”疾病的抑郁症的病因是相对复杂，不像一般的“身体”疾病的病因那样明确。例如目前全球流行的新冠肺炎，病因非常明确，在生物学上被发现为感染了一种新型的冠状病毒，而了解其病因就可以很好地对该疾病筛查诊断和对症治疗。所以，目前有很多的科学研究同样聚焦于在生物学水平上寻找抑郁症的病因，试图进而寻找治疗抑郁症的“特效药”。

在抑郁症的诸多病因中，即使是心理社会学因素，也有其神经生物学的基础。而利用大脑磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, fMRI）等现代科学技术能否获得神经生物学指标作为一种更为客观的医学指标，恰恰是目前抑郁症的临床诊断和治疗中需要突破的。本文介绍的科学研究便着重关注抑郁症的脑神经基础，研究者们试图更加客观、精准地确定抑郁症的生物学标记，找到这只狡猾的“黑狗”真正在哪里，从而更好地服务于抑郁症的临床诊疗。

遗传因素

关于病因的遗传因素，展开的研究有家系研究、双生子研究、分子遗传学研究等。例如在家系研究中，著名作家海明威的家族就有一个“自杀魔咒”：

29岁的海明威刚刚开始其文学生涯时，他的父亲就自杀身亡。

1961，海明威将一只陪他走遍世界的双筒猎枪伸进嘴里，扳动了扳机。

在海明威去世5年之后，他的妹妹身患癌症和抑郁症，服药自杀。

1982年，海明威惟一的兄弟举枪自尽。

1996年，海明威的长孙女玛歌斯服毒自杀，那天恰恰是海明威的忌日。

海明威的父亲、妹妹、兄弟、孙女和他自己全部死于自杀。这就像是一个中了“魔咒”的“自杀家族”，而追问其科学原因，很可能是海明威的家族基因中含有了抑郁症的病因。

图3：海明威和他的家人合照

神经生物学因素

关于抑郁症病因的神经生物学因素，神经科学研究主要关注大脑中神经递质的异常和脑网络的异常。

那么抑郁症患者大脑中的神经递质有什么异常呢？现在一个非常流行的假说是神经递质假说。神经递质假说的直接证据是有一种抗抑郁药物通过神经递质起作用的。这类药物的发现很神奇，它最初并非是人为设计出来的，而是偶然发现一些抑郁症患者吃了这类药物之后病情逐渐好转。于是这种药物的作用机制便被科学家们拿来研究，又逐渐根据这种机制设计新的药物。

为了搞清楚神经递质假说，我们先来了解一下大脑中神经细胞的工作过程。我们知道大脑中神经信号的传递是通过神经元完成的。那么两个相连的神经元，前一个神经元的电信号要传递到后一个神经元，具体是怎么传递过去的呢？

神经科学的解释是，如图4所示，前后两个神经元连接的地方叫突触间隙。前一个神经元胞体里面含有很多的囊泡，囊泡里面存储着很多的神经递质。神经电信号来到后，前一个神经元就会把内部的囊泡运到表面，然后把里面的神经递质释放到突触间隙的位置。接着后一个神经元表面有一些受体（receptor），这些受体接收神经递质，然后产生新的神经电信号，再往下一个神经元继续传递。

这是神经元之间正常的信号传递过程。而在神经递质假说中，抑郁症患者存在着神经递质的传递异常，常见的如五羟色胺神经递质的传递异常。即抑郁症患者神经元释放到突触间隙中的五羟色胺神经递质是少于正常水平的，突触间隙中神经递质浓度降低，就会导致神经信号传递的减弱。

而后一个神经元长期接受不到足够多的神经递质，就会在表面长出更多的受体去试图接受更多的神经递质。然而由于突触间隙中本身神经递质的浓度较低，神经信号还是无法正常的传递。

这就是基于大脑神经元水平的一种抑郁症假说，后文我们会进一步地介绍药物是怎么通过影响神经递质的传递来改善抑郁的。

以上是在细胞层面对于病因的解释，而我们团队有研究是从大脑网络层面来阐释抑郁的。

人的大脑网络中包括一个称作默认网络（default mode network, DMN）的脑网络，它无时无刻不在运转，是大脑中消耗能量最多的网络。我们在说话，在做计算，甚至运动的时候大脑会增加一些能量消耗，但更大一部分能量都是由默认网络消耗的。

默认网络和一种名为反刍思维（rumination）的心理机制紧密相关，反刍思维是对过去的悲伤事件本身及其后果和原因的反复咀嚼(Nolen-Hoeksema et al., 2008)，比如抑郁症患者就会经常想：“为什么这种事情偏偏发生在我身上？”，“为什么总是我这么倒霉？”。然后自己也明明知道不要这样想，别人也告诉他不要想那些不好的东西，多想一些开心的事情。但是患者的大脑陷入了一种循环里面，在反刍思维中无法自拔。

研究者们曾尝试寻找反刍思维的大脑生理机制，发现抑郁症患者（MDD）和正常人（normal control, NC）相比，默认网络存在功能连接（functional connectivity, FC）的异常，可能让他们陷入到抑郁的反刍思维中（Yan et al.，2019）。

图7：患者大脑默认网络功能连接减低

心理社会因素

关于病因的心理社会因素，我们团队感兴趣早期不良抚育导致抑郁样行为的神经基础（Yan et al.，2017）。就是说如果小时候受到了虐待或者童年成长环境不好，会对大脑产生了什么影响呢？

我们对大鼠进行了研究。动物研究的一个优势是实验者可以对大鼠进行操纵。我们让大鼠在童年期有一些受虐的行为，童年期受虐组（Maltreated）大鼠会在成年期表现出比正常组（Control）大鼠更多的抑郁样行为，包括在糖水偏好测试（Sucrose preference test）里不爱喝糖水了，在强迫游泳测试（Forced swim test）里会很快地放弃，在社交测试（Social interaction test）里面，就像人类抑郁症患者一样有很多的社交退缩行为。

图9：大鼠大脑发育异常研究

当然在我们关注的大脑活动上，受虐组大鼠的大脑早期发育甚至比普通组更快，但是后期发育就会停滞，无法赶上正常组的发育。而脑中情绪调节环路停止发育与受虐组大鼠抑郁样行为有关。这就是领域内的早熟假说：“穷人的孩子早当家”，如果在童年期受到了创伤，大脑容易过早成熟，但是后面的发育会跟不上，在长期的发育中就会产生抑郁样行为。

前面我们还提到抑郁症的一种心理机制是反刍思维，它具有自我强化、循环往复、持续时间久的特点(Nolen-Hoeksema et al., 2008)。对于反刍思维的神经基础，我们团队还开展了很多研究探讨反刍思维和大脑默认网络的关系（Zhou, …, Yan*, 2020;  Chen, …, Yan*, 2020）。

图10：反刍思维和大脑默认网络的激活存在关联，特别涉及默认网络的核心区域和背内侧前额叶子系统

图11：反刍思维期间，默认网络核心区域（core）与默认网络内侧颞叶（MTL）子系统间的功能连接增强，而默认网络核心区域与默认网络背内侧前额叶皮层（DMPFC）子系统间的功能连接减弱

和黑狗的斗争：抑郁症的病程

图12：抑郁症的病程

那么一个人如果患上了抑郁症，他会经历怎样的过程呢？一个人在患上抑郁症之前情绪是正常的，发病之后情绪开始降低，一般来说我们希望患者此时能够得到专业的治疗。在发病6-12周的急性期接受治疗之后情绪会得到恢复，但如果不持续治疗，病情可能会很快恶化，反之情绪会得到缓解。精神类药物不像感冒药一样只需要短期服药，用药需要持续一个很长的疗程，在4-6个月的巩固期如果不坚持服药，病情可能会复燃，在一年以上的维持期不坚持服药，病情仍可能会复发。

因此如果患上了抑郁症，要在医生的指导下认真服药，一定不要擅自停药。如果自己吃两天感觉病好了，就说“我不吃了”，把药丢掉，那抑郁症很可能会恶化或者复发。所以我们在和“黑狗”的斗争中一定要认真地听医生的话，持续地治疗。同时，很多研究也验证了心理治疗的作用，建议药物治疗和心理治疗联用会有更好的效果。

科学驱赶黑狗：抑郁症的治疗

刚刚我们介绍了抑郁症的病程，通常如果在发病之后得到专业、持续的治疗，大多数患者都会有比较好的治疗效果。所以抑郁并不可怕，它是可以治疗的。目前针对抑郁症有很多科学的治疗方案，包括心理治疗、药物治疗和物理治疗。

心理治疗

在心理治疗方面，大家经常听到很多的疗法，包括认知行为疗法、精神动力疗法、人际关系疗法、接纳承诺疗法、正念疗法、移空技术等等。

其中，现在西方非常流行的正念疗法，常常要求练习者进行冥想，深呼吸，关注当下，不做评判……这也是源于我国传统佛学文化的一种治疗方式。我们团队试图揭示，如此流行的正念疗法究竟对大脑造成了什么影响？我们的研究结果恰恰显示，正念冥想可能对改变大脑的功能连接和反刍思维这种负性的思维方式起到作用（Shen et al., 2020）。

图13：正念冥想

图14：冥想期间，默认网络（DMN）内部功能连接减弱，默认网络与躯体运动网络（SM）功能连接减弱，默认网络与额顶控制网络（FPN）和腹侧注意网络（VAN）功能连接增强

药物治疗

在药物治疗方面，现在有很多种类的药物都可以治疗抑郁。如果患者的抑郁到了一定严重程度，医生就会建议患者服用抗抑郁药物。其中有大约1/3的患者非常的幸运，服用第一种药物就会有效果，还有大约1/3的患者就需要调换不同的药物，另外大约1/3的患者药物对他们是不起作用的，我们后面会讲这些患者可能需要采取其他治疗手段。

那么药物究竟是怎么对患者的大脑起效的呢？我们依然可以从神经科学的视角窥探一二。现在最流行的一类治疗抑郁症的药物叫作五羟色胺再提取抑制剂（SSRI），其包括西酞普兰、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀等。这些药物就参与了神经递质传递的过程。

我们上文提及的神经递质假说中，抑郁症患者神经元突触间隙中的神经递质是低于正常水平的。而正常神经元中的信号传递是神经递质从前一个神经元的囊泡中吐出来到突触间隙中，再被后一个神经元表面的受体接收，最后神经递质又会被前一个神经元的转运体（位于图15红圈处）回收以准备下一次的神经信号释放。

图15：回收机制被阻断

那么SSRI正是通过阻断这个回收机制起作用的。一旦前一个神经元的转运体停止回收神经递质，突触间隙中的神经递质就会增多，等浓度回到正常水平之后，后一个神经元表面多长出来的受体便会降低到原本的数量。

图16：受体降低到正常数量

所以SSRI就是这样通过调节大脑神经递质的回收机制来改善抑郁的。而这种药物的起效周期一般比较长，当神经递质浓度的降低被抑制之后，多长出来的受体需要慢慢的消减下去。所以在抑郁症的治疗中，一定要认真听医生的话，坚持服药才能产生疗效。

在大脑网络层面，我们团队还跟北京大学第六医院合作，探索抗抑郁药物会对大脑的功能连接带来什么改变，研究发现服用药物可以降低大脑的功能连接，从而改善抑郁（Li, et al., 2021）。

图17：大规模网络分析显示药物治疗后大脑内广泛的功能连接减低

另外，最近还有一种新兴的药物叫做氯胺酮。以前它是一种俗称“k粉”的毒品，但是目前医学发现它对抑郁症有特别好特别快的疗效（Zarate, C. A.  et al.，2006）。传统抗抑郁药物的疗程较长，一般在前两周是没有正效果，在两周之后才会慢慢起效。但氯胺酮服用之后，情绪立即就能得到改善。如果抑郁症患者有自杀的企图，氯胺酮能够快速地起到抑制作用。它还能够用于难治性抑郁。科学家们正在研究它在大脑中的作用机制，并如何去除它的毒品效应，让它成为一种更好的抗抑郁药物。

图18：氯胺酮发挥抗抑郁作用的作用机制假说

物理治疗

最后，上文提及还有一部分患者，各种药物对他们都是不起效的，这种药物难治型的患者则要考虑其他治疗手段，包括了物理治疗。一种常见的物理治疗方法是电休克疗法（Electroconvulsive Therapy，ECT），这种方法通常需要将患者麻醉之后施加一个很大的电流，通过电击似乎对我们大脑起到了“重启”的效果，药物难治型患者通过这种物理治疗的方法也能获得很好的疗效。

图19：电休克疗法

我们实验室也在做经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation，TMS）的研究。TMS治疗目前也作为一种治疗抑郁症的物理方法，是通过在大脑外面用一种高变的线圈产生高变的磁场，在脑内引起相应的电流变化来刺激大脑，改变大脑活动产生治疗抑郁的效果。

图20：经颅磁刺激技术

写在最后我们研究团队希望在未来，可以通过大脑扫描（fMRI）知道患者是否真的患上了抑郁症，他们异常的地方到底在哪里，再通过TMS机器人（图21）直接精准地刺激他们大脑相应的靶点以达到更好的治疗效果；或是我们可以依据大脑扫描的结果为患者进行疾病的分型，不同类型的患者可以指导服用不同的药物；每个患者都是独特的，我们还可以根据每个患者大脑的特点，在心理治疗中选择干预不同的心理功能（如认知功能，奖赏功能，情绪功能……）。如果我们能够这样在大脑中找到抑郁的“黑狗”，确定它的位置，再选择对应最适合的治疗方式，抑郁的“黑狗”也许就不再可怕。我们研究团队十分希望抑郁症的神经科学研究能够帮助到世界上的每一位抑郁症患者，能够对现在精神医学的诊断和治疗方式有所贡献。

图21：TMS机器人精确刺激大脑靶点

主要参考文献：

Huang et al. (2019). Prevalence of mental disorders in china: a cross-sectional epidemiological study. The Lancet Psychiatry.

David Straton. Thinking about Antidepressants/theory. https://psyberspace.com.au/depression/theory.htm

Yan et al. (2019). Reduced default mode network functional connectivity in patients with recurrent major depressive disorder. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 116(18).

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Nolen-Hoeksema et al. (2008). Rethinking rumination. Perspectives on Psychological Science, 3, 400-424. doi:10.1111/j.1745-6924.2008.00088.x

Zhou, H. X. , Chen, X. ,  Shen, Y. Q. ,  Li, L. , &  Yan, C. G. . (2019). Rumination and the default mode network: meta-analysis of brain imaging studies and implications for depression. NeuroImage, 206, 116287.

Chen, X. , Chen, N. X. , Shen, Y. Q. , Li, H. X. , & Yan, C. G. . (2020). The subsystem mechanism of default mode network underlying rumination: a reproducible neuroimaging study. NeuroImage, 221, 117185.

Shen, Y. Q. ,  Zhou, H. X. ,  Chen, X. ,  Castellanos, F. X. , &  Yan, C. G. . (2020). Meditation effect in changing functional integrations across large-scale brain networks: preliminary evidence from a meta-analysis of seed-based functional connectivity. Journal of Pacific Rim Psychology, 14.

Li, L. ,  Su, Y. A. ,  Wu, Y. K. ,  Castellanos, F. X. , &  Yan, C. G. . (2021). Eight-week antidepressant treatment reduces functional connectivity in first-episode drug-nave patients with major depressive disorder. Human Brain Mapping(5).

Zarate, C. A. , Singh, J. B. , Carlson, P. J. , Brutsche, N. E. , Ameli, R. , & Luckenbaugh, D. A. , et al. (2006). A randomized trial of an n-methyl-d-aspartate antagonist in treatment-resistant major depression. Archives of General Psychiatry, 63(8), 856-64.

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