当第一种抗抑郁药失败时，下一步怎么办?增加剂量，联合用药，还是换药？

一项新的研究表明，对于难治性抑郁症，我们可能需要给抗抑郁药更多的时间。

对于难治性抑郁症在治疗中出现的种种问题，以下是最有效的方法，应该避免的方法，以及一项新的研究发现。

1、避免过高的增加药物剂量。因为大多数抗抑郁药物在中等剂量以上都会趋于稳定疗效水平，过高地增加剂量只会加大药物的不良反应。

虽然高剂量的抗抑郁药物可能会给强迫症和焦虑症患者带来额外的好处，但它们通常对抑郁症没有帮助。不管是看所有患者还是无反应者，在6个荟萃分析中，超过标准剂量的抗抑郁药都没有带来更高的反应率。

不过，该规则有三个例外:

一些抗抑郁药物确实有剂量依赖性反应：三环类药物，MAOI，文拉法辛和沃替西汀。当接近最大剂量时，药物反应略有增加，但因为其太小而无法满足这些研究中的分类定义，因此可能没有临床意义。总有一些患者不适用这些规则，比如那些代谢酶存在遗传变异的患者。

对于SSRIs和SNRIs来说，随着剂量的增加，其不良反应也随之增多。比如，精神症状：性功能障碍、冷漠、激越、焦虑、失眠、自伤风险；躯体症状：恶心、头晕、出汗，5-羟色胺停药综合征；医疗风险：QTc间期延长、骨质减少、骨折、糖尿病、药物相互作用、有问题的出生结局，高血压等。

其中一些副作用本身就会引起抑郁。该数据来自33个SSRIs和SNRIs随机对照试验的荟萃分析。

2、避免长时间的无响应。如果一种药物在6周内仍然没有有意义的临床反应，那么可以换用另一种抗抑郁药。

在第一次药物试验失败后，更换抗抑郁药物可能有效，但在两次试验失败后，增加抗抑郁药物是更好的策略。

3、避免过早放弃第二种药物。新的STAR*D分析建议，需要等待12周的时间来评估第二次药物试验。

过去，抗抑郁药的第一次和第二次试验都建议进行6周，但是最近STAR*D试验的分析对此提出了质疑。

4、避免在两种抗抑郁药物试验失败后开始第三种药物试验。当患者对两种抗抑郁药都没有响应时，此时最好的策略是增加药物强化治疗而不是换用第三种抗抑郁药。

有时候，你可能会在第三种抗抑郁药试验中获得良好的反应，但荟萃分析表明，这种结果大多是由于安慰剂或自然病程的缘故。如果必须换药，可以考虑使用三环类、MAOI、文拉法辛或沃替西汀。独立研究表明，经过1-2次失败的试验后，那些药物可能会更好。

5、两次药物试验失败后的联合用药应避免使用安非他酮，丁螺环酮，米氮平或拉莫三嗪，因为这些药物在一些精心设计的大型试验中都失败了。具有良好证据的药物有锂盐、非典型抗精神病药、艾氯胺酮、甲状腺，还可以尝试ECT、TMS等。

6、避免忽视心理治疗。在一些严重和难治性抑郁症中，心理治疗具有很大的疗效。

在难治性抑郁症中起作用的心理疗法往往具有强烈的行为成分，并且治疗师也更加积极地参与其中。它们包括认知行为疗法（CBT），基于正念的CBT和强化短期心理动力疗法。

7、避免漏诊双相情感障碍。使用自我筛选工具，结构化访谈和双相性指数进行彻底的重新评估。

在全面评估之后，有多少难治性抑郁患者同时具有双相症状？这方面的确切数字各有不同，但研究人员一致发现，在难治性抑郁症（TRD）患者中，未确诊的双相情感障碍发病率很高。

29个医疗中心对466名TRD患者进行的一项研究发现，有57％的人认可了轻躁狂量表（HCL-32）上的躁狂症状。该量表特别擅长检测轻躁狂，可以将其与临床医师评估的双相性指数结合使用（均可在www.moodtherapycenter.com/measurement上获得）。

这些规则和建议，都是根据现有试验得出的结论。患者病情各不相同，对这些规则的使用也应个体化。对于难治性抑郁症的治疗，我们期待更精心设计的研究。对此，希波克拉底的一句话可以出色描述：“生命短暂，艺术长久，机会易逝，实验危险，判断困难。”

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