强迫症(OCD)的特点是经常性和持久性的思考,和重复性行为或精神行为。在大多数OCD患者慢性疾病过程中,显示了广泛职业和社会领域的各种功能障碍的。OCD是一种相当常见的精神疾病,患病率大约是总人口的1~3%[1-2]。OCD的特点是它的慢性化,高发病率。据WHO调查,OCD是前10位全球致残疾病之一。虽然OCD影响到所有年龄的人,但很多病例报告的症状开始最大的风险是在儿童期或青春期时,使其成为影响青年最常见的精神疾病之一[3]。
OCD的原因仍不清楚,但有越来越多的证据表明OCD有一些具体的神经生物学基础,这其中的包括遗传组成部分。20世纪30年代以来OCD已经发现到家族聚集性倾向。双生子的研究发现,同卵双生子患病一致性比非同卵双生子更大并认为,强迫症状遗传度为50%左右[4]。连锁和关联研究发现一些特定的基因对OCD的发展产生影响[5]。家庭研究发现,与对照组相比,OCD患者的亲属的有更大的OCD患病率,而在OCD家庭聚集模式的OCD符合一定遗传模式。本文复习了近几年国外研究,对强迫症家族聚集性、双生子及连锁研究综述如下。
1 家庭研究(FAMILY STUDIES)
在过去的60年大量关于OCD家庭的研究已报告。总的来说,这些研究数据表明,OCD是家族聚集性的。家庭研究方法比较OCD家庭和一般人群之间发病率。有两种研究方法的家庭:家庭史的方法和直接面试的研究方法。
1.1 家族史方法(Family history method)
家族史的方法来在依靠一个人报告信息诊断所有一级亲属确定一种疾病的流行。1980年之前所有家庭研究报告主要依靠家族史数据。Lewis等报告OCD患者的306位一级亲属中32.7%的样本存在显著强迫症状。Rasmussen和Tsuang提出了一个家族的临床样本,44例患者符合DSM-III OCD诊断标准的。他们报告说,4.5%的OCD父母满足OCD标准,另11.4%的父母具有明显OCD的特征。Riddle等报告说,71%的临床儿童OCD患者有一位父亲或母亲患有OCD或存在OCD的症状。
1.2 直接面试研究 (Direct Interview Studies)
直接面试研究方法使用的方法是通过对所有可用的亲属直接面试获得诊断数据。1992年, Bellodi等报告说,OCD患者的家庭中的发病风险占3.4%。当21位起病年龄在14岁前的OCD患者被调查,发病风险的一级亲属达到8.8%,而71位迟发患者的亲属发病风险为3.4%。Paul等直接面谈所有100例OCD患者的一级亲属。他们对OCD患者的亲属OCD和阈下OCD率(10.3%和7.9%,分别)与对照组(1.9%和2.0%,分别)比较,发现有显著增高。Black等发现广义OCD(即OCD加上阈下OCD),OCD的父母患病率为16%,而对照组的父母患病率为3%。Nestadt等[6]发现,,OCD患者的亲属终生患病率明显高于对照组亲属(11.7%比2.7%)。Fyer等[7]报告说,发现OCD的亲属比较对照亲属患OCD的风险较高,但非其他焦虑症。患者的起病年龄与OCD的严重程度和家族聚集性之间没有关系。
然而,也有研究[8]发现,如果相关诊断的作出没有使患者因重要信息获益,没有证据发现OCD家族聚集性。当作出诊断取得了包括患者的信息,但只有当诊断阈值降低到包括可能的OCD或OCD症状,OCD家族聚集性的证据找到。因此,他们得出的结论是不一致的,结果表明,OCD在遗传学可能是异质的。
但是通过儿童和/或青少年OCD的家庭研究,结果一致表明,OCD是家族聚集性的。与对照组比较,虽然成年人OCD亲属患OCD率大约2倍,OCD青少年OCD的亲属患OCD率增加大约10倍。Paul等报告了起病年龄不到17岁OCD的先证者的亲属患病率明显升高。Nestadt等[6]发现,起病年龄<18岁的OCD患者具有更大的家族聚集性,是一个遗传亚型表型。Delorme等[9]认为早发性病例(平均在起病年龄11岁)具有更多的家族聚集性。
Hanna和其合作者[10]研究儿童和青少年OCD患者(10~17岁)的亲属的家族聚集性。他们面试了102例患者和39例对照的亲属,分别发现患者亲属OCD患病率比对照亲属将显著增加(22.5%,2.6%,分别)。OCD亲属患病率与患者的性别,起病年龄,或是否患抽动障碍无关。然而,伴排序行为(ordering compulsions)患者亲属OCD患病率比不伴排序行为患者亲属显著较高的(33%比17%)。
在另一项对儿童和青少年先证者家庭的研究,Rosario-Campos等[11]研究了106例先证者及其325例一级亲属,以及社区44个对照家系和140的一级亲属。他们发现,患者亲属较对照亲属OCD患病率是大大提高(22.7%,0.9%,分别)。此外,伴慢性抽动OCD患者的亲属OCD患病率(23.8%),显著高于不伴慢性抽动患者先证者的亲属OCD患病率(14.9%)。
最近的一份meta分析中,涉及1209例OCD患者一级亲属五份OCD家庭研究[12],其中计算出的OCD先证者的亲属患病风险显著增加(OR = 4.0,95%CI = 2.2–7.1)。总之,这些研究对OCD先证者及其亲属提供强有力的证据表明,某些形式的OCD是家族聚集性的。虽然基因在OCD的病因的作用这些研究结果是一致的,家庭的研究本身不能证明遗传因素是疾病的表现必要的。研究结果表明,这家族聚集性是部分由于遗传因素。因为家庭不仅是基因传递的一个单位,而且环境和文化背景传递的单位。环境/文化因素能影响人的行为,了解这些非遗传因素影响最终对疾病复杂病因的认识是可能变成极其重要的。不过,虽然基因不能解释观测到OCD的所有家族聚集性,遗传因素在OCD病因学是十分重要的,在一些形式OCD的表现遗传因素发挥重要作用。
2. 双生子研究(TWIN STUDIES)
双生子的研究可以提供遗传因素在复杂的疾病重要性的证据。比较单卵双生子(MZ)和异卵双生子(DZ)患病一致性的不同,估计在遗传因素在病因上发挥何种程度的作用。
许多研究人员研究使用双生子估计遗传和环境因素在OCD发展的相对重要性。如果MZ患病一致率是100%,我们可以得出结论认为,最有可能的障碍是纯粹遗传。如果MZ一致率不到100%,这意味着可能造成的混合遗传和环境因素。环境因素,如分娩并发症和其他生理缺陷,可能会对OCD的发展影响[13]。此外,如果MZ一致率是远高于双卵双生子(DZ),可以认为,遗传成分对病因有实质性贡献。
Inouye等报告说,10对日本MZ患OCD一致率为80%,与之相比,4对DZ一致率为50%。Carey和Gottesman发现MZ的OCD症状和特点的一致率为87%(DZ为47%)。此外,对氯米帕明或舍曲林的反应,MZ比DZ似乎是更多相似。最近,van Grootheest等[4]审查了过去双生子研究。他们得出结论认为,在儿童OCD的症状是遗传的,遗传的影响范围为45%~65%,在成年人OCD的研究表明遗传的影响范围为27%~47%。OCD双生子研究一致的证据遗传因素是和环境因素一样重要的。
Van Grootheest等[4]指出,现有的双生子许多研究的特点是很大限制,例如没有对双生子诊断致盲性,在整个研究缺乏规范的诊断标准,没有确定卵型明确的方法,小样本量,低统计功能,并依赖父母报告的。总之,虽然大多数的双生子研究具有重要的限制,如不一致的诊断标准和样本量大小,所有的结果一致发现MZ比DZ具有较高的患病一致率。
3. 连锁研究(LINKAGE ANALYSES)
一旦证明疾病的家族聚集性,合乎逻辑的下一步骤是寻找易感基因。遗传学假设所有病患以基因突变为基础。遗传连锁研究的目的确定哪些疾病相关的基因组区域。Weissbeck等研究了一个三代家庭传递OCD与抽动障碍,发现在4p13染色体区域评分最高的LOD值为1.3。迄今为止,几个OCD的连锁分析已经发表。Hanna和他的合作者[14]分析了基因组扫描中的来自7个儿童OCD患者家庭56例家庭成员,其中27例符合明确的OCD的诊断。它们的基因组扫描包括349微卫星标记,平均标记之间距离为11.3cM。他们发现,在9p24,LOD评分最高为2.24,结果与Willour等研究[15]类似。当他们使用微卫星标记对50例OCD患者家系确定基因型。结果显示,这两个参数和非参数连锁分析发现9p24。这一地区是有意义的,因为它包藏了OCD可能的候选基因,谷氨酸转转运基因(SLC1A1)。随后至少两项研究认为SLC1A1与OCD有阳性联系。
最近,Shugart等[16]进行了219例OCD家庭基因组扫描。使用广泛OCD的定义,包括明确的和可能的OCD。报道的证据染色体上3q,7p,1q,15q,和6q存在易感位点:染色体上的标记3q27-28 (P=0.0003),6q(P=0.003),7p(P=0.001),1q(P=0.003),和15q(P=0.006)。最强的连锁的证据为染色体3q27-28。最大LOD所有评分(2.67)发生在D3S1262和D3S2398,P值分别为0.0003和0.0004。Samuels等[17]基因组扫描数据进行了分析研究认为,14号染色体区域与OCD的强迫性囤积行为有关。此外,有研究认为对早期起病年龄(即7岁)先证者家庭的与染色体1,和起病年龄7岁后先证者家庭与染色体7有关联,提出在OCD的起病年龄可能的遗传异质性。由先证者的性别进行分析,OCD的遗传学连锁分析提供了遗传OCD的异质性的更多证据[18]。也有研究显示染色体11p15与男性OCD有关。这些研究都需要注意的是样本规模相当小。此外,如前所述,3份独立的研究报告称,联想到位于这个9p地区与谷氨酸转运有关并认为9p区域有可能存在易感位点。但是,Shugart等的结果没有支持9p存在对OCD产生重大影响位点这一假设。
对强迫症家族聚集性、双生子及连锁研究研究强有力的支持遗传对OCD病因的贡献。研究倾向性的认为OCD是多基因遗传病,为基因的关联研究提供了依据。然而,OCD特定基因和潜在的遗传变异还没有得到最终确证。环境因素被认为能促进疾病的病因学复杂,关键的是特定的临床表型与根本的病因的关系最为密切。考虑基因-环境相互作用在未来的基因的研究是重要的。
这些研究也提出了OCD异质性问题。表型异质性会影响病因异质性,例如特定基因与特定的临床亚型有关。对OCD是临床上异构条件的研究是一项重大挑战。强迫观念和强迫行为是多种多样的,很大的变异存在于患者特定症状表现。其他的临床特征,包括年龄症状和发病的严重程度,在OCD患者也各不相同。阐明OCD的遗传病因进展将依赖于识别最有可能被传染基因临床亚型并确定可对潜在的遗传变异表现的表型。
鉴于这种病因异质性可能性很大,今后的研究需要一个足够大的样本,而之前的研究的样本较少。如果有更多的大规模的研究,将进行各种人群采用大样本研究,这将是有助于了解OCD遗传。
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